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院內(nèi)制劑向中藥創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)化過程中臨床關(guān)鍵問題

更新時(shí)間：2023-04-20 14:04 點(diǎn)擊次數(shù)：

院內(nèi)制劑向中藥創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)化過程中臨床關(guān)鍵問題
2019年10月發(fā)布的《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中明確提出，要加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合（以下簡稱“三結(jié)合”）的中藥注冊審評證據(jù)體系；中藥新藥研發(fā)要基于人用經(jīng)驗(yàn)且符合中醫(yī)臨床實(shí)踐特點(diǎn)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑（以下簡稱“醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑”）具有轉(zhuǎn)化為中藥新藥的實(shí)踐基礎(chǔ)，具備藥品安全有效、質(zhì)量可控的基本屬性，便于開展人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)收集，在中藥創(chuàng)新藥研發(fā)中具有優(yōu)勢，作為踐行“三結(jié)合”審評證據(jù)體系的中藥創(chuàng)新研發(fā)路徑之一，基于“臨床經(jīng)驗(yàn)方-醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑-中藥新藥”的研發(fā)模式受到業(yè)界普遍關(guān)注。然而，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研發(fā)及使用過程中普遍存在臨床定位寬泛、無法證明臨床效果、臨床數(shù)據(jù)量少、數(shù)據(jù)不完整或缺失、臨床與成藥性脫節(jié)等問題，導(dǎo)致人用經(jīng)驗(yàn)的收集基礎(chǔ)相對薄弱、用于支持中藥新藥研發(fā)的臨床證據(jù)不足，成為現(xiàn)階段制約醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向中藥創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵問題。鑒于此，有必要梳理人用經(jīng)驗(yàn)配套法規(guī)和相關(guān)技術(shù)要求，并對制約醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化的臨床問題進(jìn)行分析，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)在中醫(yī)臨床實(shí)踐過程中開展高質(zhì)量的制劑人用經(jīng)驗(yàn)研究提供建議。通過解決制約醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化的臨床問題、產(chǎn)生可適用的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、科學(xué)分析形成人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，形成促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化的良性循環(huán)，亦有助于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑開拓生存發(fā)展空間、滿足注冊備案監(jiān)管要求。 
2019年10月發(fā)布的《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》中明確提出，要加快構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合（以下簡稱“三結(jié)合”）的中藥注冊審評證據(jù)體系；中藥新藥研發(fā)要基于人用經(jīng)驗(yàn)且符合中醫(yī)臨床實(shí)踐特點(diǎn)。醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑（以下簡稱“醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑”）具有轉(zhuǎn)化為中藥新藥的實(shí)踐基礎(chǔ)，具備藥品安全有效、質(zhì)量可控的基本屬性，便于開展人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)收集，在中藥創(chuàng)新藥研發(fā)中具有優(yōu)勢，作為踐行“三結(jié)合”審評證據(jù)體系的中藥創(chuàng)新研發(fā)路徑之一，基于“臨床經(jīng)驗(yàn)方-醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑-中藥新藥”的研發(fā)模式受到業(yè)界普遍關(guān)注。然而，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的研發(fā)及使用過程中普遍存在臨床定位寬泛、無法證明臨床效果、臨床數(shù)據(jù)量少、數(shù)據(jù)不完整或缺失、臨床與成藥性脫節(jié)等問題，導(dǎo)致人用經(jīng)驗(yàn)的收集基礎(chǔ)相對薄弱、用于支持中藥新藥研發(fā)的臨床證據(jù)不足，成為現(xiàn)階段制約醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向中藥創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵問題。鑒于此，有必要梳理人用經(jīng)驗(yàn)配套法規(guī)和相關(guān)技術(shù)要求，并對制約醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化的臨床問題進(jìn)行分析，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)在中醫(yī)臨床實(shí)踐過程中開展高質(zhì)量的制劑人用經(jīng)驗(yàn)研究提供建議。通過解決制約醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化的臨床問題、產(chǎn)生可適用的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、科學(xué)分析形成人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，形成促進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化的良性循環(huán)，亦有助于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑開拓生存發(fā)展空間、滿足注冊備案監(jiān)管要求。 
 01
人用經(jīng)驗(yàn)配套法規(guī)和相關(guān)技術(shù)要求
人用經(jīng)驗(yàn)是指在長期臨床實(shí)踐中積累的用于滿足臨床需求且具有一定規(guī)律性、可重復(fù)性的關(guān)于中醫(yī)臨床診療認(rèn)識(shí)的概況總結(jié)。人用經(jīng)驗(yàn)不僅是中藥新藥基于臨床價(jià)值選題立項(xiàng)的重要基礎(chǔ)、驗(yàn)證產(chǎn)品臨床療效的證據(jù)，亦是優(yōu)化研發(fā)策略、支持早期研發(fā)的依據(jù)，是具有人用經(jīng)驗(yàn)中藥創(chuàng)新藥研發(fā)成功的保障，因此，在資料真實(shí)、可溯源的基礎(chǔ)上，人用經(jīng)驗(yàn)的規(guī)范收集整理與評估也應(yīng)當(dāng)受到重視并符合有關(guān)要求。2020 年國家藥品監(jiān)督管理局研究出臺(tái)了《國家藥監(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》，明確要求進(jìn)一步重視人用經(jīng)驗(yàn)對中藥安全性、有效性的支持作用，加強(qiáng)對人用經(jīng)驗(yàn)的規(guī)范收集整理，規(guī)范申報(bào)資料要求，并在《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》中將人用經(jīng)驗(yàn)作為中藥創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)的有效性證據(jù)，同時(shí)提出具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥應(yīng)當(dāng)在總結(jié)報(bào)告中分析說明人用經(jīng)驗(yàn)對于擬定功能主治或后續(xù)所需開展臨床試驗(yàn)的支持情況，對具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑，可根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)對藥物有效性的支持程度，適當(dāng)減免或不提供藥效學(xué)試驗(yàn)資料。2022 年 4 月，《基于“三結(jié)合”注冊審評證據(jù)體系下的溝通交流指導(dǎo)原則（試行）》《基于人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑新藥臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》發(fā)布，鼓勵(lì)在中藥早期研發(fā)階段獲取人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，用于逐步探索明確中藥復(fù)方制劑有效性、安全性特點(diǎn)以及臨床價(jià)值，并將人用經(jīng)驗(yàn)研究貫穿藥物研發(fā)的始終。同時(shí)明確人用經(jīng)驗(yàn)應(yīng)包含中藥處方/制劑在臨床用藥過程中積累的對其適用人群、用藥劑量、療效特點(diǎn)和臨床獲益的認(rèn)識(shí)和總結(jié)，人用經(jīng)驗(yàn)的信息應(yīng)包括處方來源（和演變）、關(guān)鍵藥學(xué)資料、臨床使用情況、臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)、以及與其相關(guān)的其他臨床研究數(shù)據(jù)等，以及如人用經(jīng)驗(yàn)滿足數(shù)據(jù)治理與評估的相關(guān)要求，并具備對人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的合理與充分的分析以及正確的結(jié)果解釋，可作為支持注冊申請證據(jù)。2022 年 11 月，《中藥注冊管理專門規(guī)定（征求意見稿）》再次征求意見，提出支持研制醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑等具有豐富中醫(yī)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥，鼓勵(lì)在中醫(yī)臨床實(shí)踐過程中開展高質(zhì)量的人用經(jīng)驗(yàn)研究，明確中藥臨床定位和臨床價(jià)值，基于科學(xué)方法不斷分析總結(jié)，獲得支持注冊的充分證據(jù)，同時(shí)對人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)的合理應(yīng)用提出了更高要求。人用經(jīng)驗(yàn)資料不僅應(yīng)真實(shí)、可溯源，其規(guī)范收集整理與評估應(yīng)當(dāng)符合有關(guān)要求，作為支持注冊申請關(guān)鍵證據(jù)的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)由藥品監(jiān)督管理部門按照相關(guān)程序組織開展相應(yīng)的藥品注冊核查，人用經(jīng)驗(yàn)所用藥物的處方藥味（包括基原、藥用部位、炮制等）及其用量應(yīng)當(dāng)固定，用于支持豁免非臨床有效性研究、減免非臨床安全性研究、豁免探索性臨床試驗(yàn)、以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑豁免部分藥學(xué)研究的人用經(jīng)驗(yàn)資料也應(yīng)滿足相應(yīng)要求。
 02
制約醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化的臨床問題分析
2.1 臨床價(jià)值不清晰 臨床實(shí)踐中，相較于治療有效的患者，治療無效、效果差的患者信息更容易被忽視，只收集有效病例會(huì)使人用經(jīng)驗(yàn)療效被擴(kuò)大，治療后隨訪不到位，未關(guān)注患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸及安全性信息，會(huì)導(dǎo)致對安全性風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)不足。部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床適應(yīng)癥寬泛、臨床定位不明確，臨床醫(yī)師在臨床使用過程中也往往聽之任之，較少參照其批準(zhǔn)的功能主治用藥或存在不進(jìn)行中醫(yī)辨證論治的情況，都會(huì)導(dǎo)致關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的療效評價(jià)沒有針對性或與藥物的作用特點(diǎn)不符。在針對某一病癥的臨床治療中，因存在中藥化藥合并用藥、臨床飲片處方與制劑合并使用的情況，亦無法準(zhǔn)確評價(jià)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的安全性、有效性。加之缺少能體現(xiàn)中醫(yī)藥治療特點(diǎn)的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，比如對癥狀的治療，采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的療效評價(jià)體系有時(shí)并不能充分體現(xiàn)中藥治療優(yōu)勢的客觀局限性，能證明醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床有效、有說服力的證據(jù)資料不足。未充分評估風(fēng)險(xiǎn)獲益，無法結(jié)合臨床治療特點(diǎn)確定與未滿足臨床需求相適應(yīng)的臨床定位，不能體現(xiàn)其作用特點(diǎn)和優(yōu)勢，成為制約醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑向中藥新藥轉(zhuǎn)化的瓶頸問題。
2.2 人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集困難 各省之間關(guān)于 5 年使用歷史減免的認(rèn)定條件不盡相同，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊備案前臨床應(yīng)用的處方藥味變化普遍較大，符合處方藥味劑量固定的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)相對較少。部分獲得科研課題支持的制劑臨床研究項(xiàng)目會(huì)委托配制科研用藥，但臨床研究慣用的傳統(tǒng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）因其資源耗費(fèi)大、以及在罕見病、兒童疾病等領(lǐng)域難以實(shí)施，所產(chǎn)生的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)也有限。醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊備案后，與中成藥、中藥飲片、配方顆粒形成一定競爭關(guān)系，患者的知曉程度不高，大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益有限，導(dǎo)致其臨床使用萎縮，各省級藥品監(jiān)管部門對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床療效評價(jià)及不良反應(yīng)監(jiān)測亦有待提高，能收集到的臨床使用數(shù)據(jù)更為有限。醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部數(shù)據(jù)對接困難、信息孤島普遍存在，不僅在診療實(shí)踐中難以完整地收集每一個(gè)患者的診療數(shù)據(jù)，在臨床研究過程中也會(huì)因大量使用手工文檔操作降低研究效率，臨床醫(yī)師自主開展人用經(jīng)驗(yàn)收集的積極性普遍不高，人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)收集困難、質(zhì)量更無法保證。
2.3 人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)強(qiáng)度不高 醫(yī)生工作站中關(guān)于疾病和中醫(yī)證候的診斷記錄不規(guī)范，既往史、現(xiàn)病史、過敏史、一般體格檢查等信息記錄不全，合并用藥情況排查困難，以及患者較少主動(dòng)隨訪或隨訪時(shí)點(diǎn)不同等原因，都會(huì)造成人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄不完整、不規(guī)范。對于人工操作的檢測項(xiàng)目，如視力、眼壓、婦科檢查等，科室自檢的儀器設(shè)備，如血壓計(jì)、血糖儀等，會(huì)因?yàn)槲丛敿?xì)記錄檢測時(shí)間、檢測結(jié)果、檢測人員等信息，儀器設(shè)備維修、更換時(shí)未備份前期數(shù)據(jù)等問題，導(dǎo)致人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺失和無法溯源。臨床應(yīng)用時(shí)處方藥味劑量的加減變化使其作為人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的合理性受到質(zhì)疑，傳統(tǒng) RCT 也會(huì)因嚴(yán)苛的入排標(biāo)準(zhǔn)、固定的干預(yù)措施以及較短的隨訪時(shí)間，在研究結(jié)論外推于實(shí)際應(yīng)用時(shí)面臨挑戰(zhàn)。缺少可適用的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、數(shù)據(jù)來源無法確定、研究結(jié)論又不足以回答臨床問題，使人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)對后續(xù)研究設(shè)計(jì)的支持程度不夠，證據(jù)強(qiáng)度不高。2.4 臨床使用與成藥性脫節(jié)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的配制以滿足臨床需要為目的，有效期較短，且受到醫(yī)療機(jī)構(gòu)規(guī)模、使用范圍的影響，一般不會(huì)大批量工業(yè)化生產(chǎn)，因此，制劑人員很少會(huì)考慮制劑工藝能否實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的可行性。臨床醫(yī)師往往只關(guān)注臨床療效，對成藥性認(rèn)識(shí)不足，在臨床實(shí)踐中若處方藥味數(shù)較多、日服生藥量較大，就會(huì)在確定劑型時(shí)犧牲更合理的選擇。比如治療眩暈的藥物，發(fā)作時(shí)常伴有惡心嘔吐，沖服顆粒劑不僅會(huì)因嘔吐導(dǎo)致患者的服藥量不足，還有可能因加重嘔吐癥狀降低患者的服藥依從性。由于缺乏與管理、制劑、藥學(xué)人員的及時(shí)溝通，對政策法規(guī)不甚了解、對法定藥材標(biāo)準(zhǔn)和藥材資源考慮不夠，臨床醫(yī)師在洽談轉(zhuǎn)化時(shí)才發(fā)現(xiàn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑不具備成藥性或規(guī)?；a(chǎn)的條件，亦或?yàn)榱藵M足制藥需要輕易改動(dòng)處方的藥味劑量，會(huì)損及原有處方的有效性，都有可能導(dǎo)致中藥新藥研發(fā)的失敗。比如中藥外敷制劑，臨床使用可以僅經(jīng)水調(diào)勻后直接外敷，如果忽略其規(guī)?；a(chǎn)所用的載藥貼膏以及企業(yè)是否具備相應(yīng)的生產(chǎn)條件等成藥性要求，很大可能無法將其轉(zhuǎn)化為中藥新藥。
 03
討論
3.1 重視選題立項(xiàng)動(dòng)態(tài)評估并深度挖掘臨床價(jià)值中藥研制應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，重視臨床價(jià)值評估，發(fā)揮中醫(yī)藥防病治病的獨(dú)特優(yōu)勢和作用，注重滿足尚未滿足的臨床需求。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立臨床價(jià)值評估的意識(shí)，在以轉(zhuǎn)化新藥為目標(biāo)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑選題立項(xiàng)及研發(fā)過程中自主開展臨床價(jià)值評估。研發(fā)立項(xiàng)階段，充分掌握與擬開發(fā)新藥臨床定位相關(guān)的疾病狀況、治療現(xiàn)狀等有關(guān)數(shù)據(jù)，基于未滿足的臨床需求篩選有效的臨床經(jīng)驗(yàn)方，采用臨床科研的方法對經(jīng)驗(yàn)方療效作進(jìn)一步驗(yàn)證評估，使方藥所能解決的臨床問題逐漸清晰，達(dá)到最佳的臨床效果后可開發(fā)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑。在圍繞醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑開展的臨床實(shí)踐過程中，應(yīng)當(dāng)重視從中醫(yī)臨床的獨(dú)特視角審視臨床實(shí)踐成果，結(jié)合中醫(yī)藥臨床治療的特點(diǎn)，確定與中藥臨床定位相適應(yīng)、能體現(xiàn)其作用特點(diǎn)和優(yōu)勢的療效結(jié)局指標(biāo)，如延緩疾病發(fā)展、癥狀改善、生活質(zhì)量改善、聯(lián)合用藥增效減毒或減少化學(xué)藥品毒副作用等情形，不斷累積臨床證據(jù)，并及時(shí)將新證據(jù)、新結(jié)果與已有評估結(jié)果進(jìn)行整合，深度挖掘醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的臨床價(jià)值。
3.2 完善信息系統(tǒng)建立臨床科研一體化平臺(tái)為了在中醫(yī)臨床實(shí)踐中持續(xù)規(guī)范地收集整理醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的人用經(jīng)驗(yàn)資料，滿足對其動(dòng)態(tài)監(jiān)管的要求，醫(yī)療機(jī)構(gòu)有必要建立臨床科研一體化平臺(tái)，以標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范體系為支撐，高度集成現(xiàn)有的醫(yī)療系統(tǒng)和儀器設(shè)備，構(gòu)建智能化、結(jié)構(gòu)化、?？苹尼t(yī)療信息系統(tǒng)。通過引導(dǎo)臨床醫(yī)師有意識(shí)、有規(guī)律地在臨床實(shí)踐中積累診療經(jīng)驗(yàn)，完整記錄全部患者的診療信息及療效特點(diǎn)，全流程、多時(shí)點(diǎn)地收集患者的診療數(shù)據(jù)，以實(shí)現(xiàn)關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究數(shù)據(jù)的完整性采集；通過對接數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)及智能穿戴設(shè)備，實(shí)現(xiàn)診療數(shù)據(jù)的設(shè)備自動(dòng)提取、患者終端采集等功能，在臨床實(shí)踐中提高數(shù)據(jù)錄入的速度和數(shù)據(jù)質(zhì)量，并支持不來院隨訪等遠(yuǎn)程智能臨床試驗(yàn)的開展，以實(shí)現(xiàn)關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究數(shù)據(jù)的高質(zhì)量匯聚；通過引入人工智能及數(shù)據(jù)科學(xué)的有關(guān)方法，為臨床醫(yī)師優(yōu)化處方、精準(zhǔn)臨床定位提供輔助決策依據(jù)，產(chǎn)生更多有效的中藥新方，以實(shí)現(xiàn)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床研究數(shù)據(jù)的廣泛支撐應(yīng)用。
3.3 注重臨床實(shí)踐形成高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)注重臨床實(shí)踐，通過規(guī)范開展中醫(yī)臨床實(shí)踐、產(chǎn)生合理的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以支持開展高質(zhì)量的人用經(jīng)驗(yàn)研究。人用經(jīng)驗(yàn)的形成包括臨床經(jīng)驗(yàn)方的形成以及進(jìn)一步梳理驗(yàn)證兩個(gè)階段，醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑人用經(jīng)驗(yàn)的收集整理應(yīng)包括對臨床個(gè)體用藥經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，用于逐步明確功能主治、適用人群、給藥方案和臨床獲益，形成固定處方，以及對固定處方的臨床廣泛使用，用于逐漸確定治則治法、藥味劑量，使臨床問題更加清晰。人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)要作為支持中藥注冊申請的證據(jù)，還需要經(jīng)過充分分析并給予正確的結(jié)果解釋，因此，建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑在早期研發(fā)階段即開展人用經(jīng)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)。針對臨床定位、適用人群、治療特點(diǎn)尚不明確等臨床問題，可借鑒中醫(yī)藥核心指標(biāo)集（COS-TCM）對特定病種臨床研究必須測量和報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)一的、標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)；選擇真實(shí)世界研究（RWS）中適宜的研究設(shè)計(jì)，或?qū)⒒仡櫺匝芯颗c前瞻性觀察有機(jī)結(jié)合，并嘗試 RWS 與 RCT 相結(jié)合，兩者互為支撐、交互開展；探索以富集設(shè)計(jì)精準(zhǔn)定位臨床治療人群、以適應(yīng)性設(shè)計(jì)隨時(shí)調(diào)整以明確臨床定位；采用患者報(bào)告結(jié)局（PRO）、臨床報(bào)告結(jié)局（COA）等以患者為中心的藥物研發(fā)（PFDD）評價(jià)臨床療效。
3.4 發(fā)揮學(xué)科優(yōu)勢組建醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑合作研發(fā)隊(duì)伍來源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的中藥新藥，如處方組成、提取工藝、劑型、直接接觸藥品的包裝等與該醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑一致的，在新藥注冊時(shí)可只提供該醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的藥學(xué)研究資料，因此，除所收集的人用經(jīng)驗(yàn)外，劑型選擇、工藝路線篩選、包裝材料研究以及未來大生產(chǎn)的可行性等問題都應(yīng)當(dāng)盡早考慮。醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以發(fā)揮學(xué)科交叉合作的優(yōu)勢，建立一支醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑合作研發(fā)隊(duì)伍，聯(lián)合臨床中藥師、制劑人員以及熟悉政策法規(guī)及臨床研究設(shè)計(jì)的科研管理人員，輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)。在臨床經(jīng)驗(yàn)方驗(yàn)證優(yōu)化過程中，臨床中藥師可以協(xié)助甄別基原、固定品種，早期評估藥材資源，從臨床可及性出發(fā)，避免一些瀕臨枯竭的藥材影響后期開發(fā)；制劑人員可以協(xié)助評估生產(chǎn)批量、工藝流程合理性、工藝復(fù)雜程度和生產(chǎn)成本等，保障后續(xù)實(shí)現(xiàn)批量生產(chǎn)的可行性，并根據(jù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑臨床再評價(jià)中暴露出來的安全性問題主動(dòng)開展制劑品種的二次開發(fā)、工藝優(yōu)化等工作；管理人員不僅可以早期參與臨床研究頂層設(shè)計(jì)、協(xié)助確定適宜劑型及給藥途徑，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，使醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的附加價(jià)值更高，還可以全程參與人用經(jīng)驗(yàn)研究，根據(jù)研究進(jìn)展調(diào)整研究方案，關(guān)注研究過程的質(zhì)量控制，有效節(jié)約醫(yī)療資源，提高臨床研究質(zhì)量和人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)等級。通過對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的合作研發(fā)，盡快實(shí)現(xiàn)臨床、實(shí)驗(yàn)室研究、再臨床的多次循環(huán)往復(fù)，高質(zhì)量地將醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑轉(zhuǎn)化為中藥新藥。
 04
結(jié)語
中藥注冊審評審批改革的政策背景下，醫(yī)療機(jī)構(gòu)有機(jī)會(huì)在中藥新藥研發(fā)及轉(zhuǎn)化過程中參與更多工作。以“三結(jié)合”審評證據(jù)體系為指導(dǎo)，對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑研發(fā)、使用、轉(zhuǎn)化進(jìn)行全生命周期管理，有助于醫(yī)療機(jī)構(gòu)在臨床實(shí)踐中基于臨床價(jià)值產(chǎn)生有效的中藥新方，有助于規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的臨床使用及開展再評價(jià)，實(shí)現(xiàn)制劑品種的改進(jìn)升級，亦有助于明確臨床定位和臨床價(jià)值，科學(xué)總結(jié)形成高質(zhì)量的人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，構(gòu)建基于“臨床經(jīng)驗(yàn)方-醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑-中藥新藥”的中藥創(chuàng)新研發(fā)模式，充分發(fā)揮醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑傳承創(chuàng)新發(fā)展的“孵化器”作用。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下遣方用藥，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向篩選臨床經(jīng)驗(yàn)方，基于臨床科研一體化平臺(tái)，在臨床實(shí)踐中開展人用經(jīng)驗(yàn)研究：規(guī)范收集整理臨床實(shí)踐中個(gè)體用藥經(jīng)驗(yàn)后初步形成臨床經(jīng)驗(yàn)方，在專病門診廣泛應(yīng)用，采用臨床科研的方法驗(yàn)證并優(yōu)化臨床經(jīng)驗(yàn)方、不斷提高臨床療效，充分考慮成藥性問題后注冊備案為醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，通過開展醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑人用經(jīng)驗(yàn)研究明確臨床定位和臨床價(jià)值，運(yùn)用科學(xué)的方法不斷分析總結(jié)并獲得支持中藥新藥研發(fā)的高質(zhì)量人用經(jīng)驗(yàn)證據(jù)，根據(jù)處方組成特點(diǎn)、中醫(yī)藥理論以及人用經(jīng)驗(yàn)與臨床研究中存在的安全性問題，綜合評判醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的安全性，為確證性臨床試驗(yàn)提供設(shè)計(jì)依據(jù)?；?ldquo;三結(jié)合”的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑全生命周期管理，能夠?qū)?ldquo;安全、有效、質(zhì)量可控”的藥品基本要求與中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展獨(dú)特的理論體系和實(shí)踐特點(diǎn)有機(jī)結(jié)合，符合“醫(yī)療機(jī)構(gòu)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的安全性、有效性及質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，持續(xù)規(guī)范收集整理醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑人用經(jīng)驗(yàn)資料”的要求，是政策引導(dǎo)研發(fā)實(shí)踐、促進(jìn)中藥新藥轉(zhuǎn)化的重要舉措之一。
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